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腦深部電刺激（DBS)使用電極激活神經(jīng)回路。在這張大腦的擴散張量圖像中，最亮的點表示植入物的位置

她再次陷入抑郁癥，這次讓她感覺像是失敗了——但這一經(jīng)歷確成了獲得持久精神緩解的關鍵線索。

這位來自阿拉巴馬州的67歲婦女在與精神疾病長達數(shù)十年的斗爭中已經(jīng)經(jīng)歷了四次嚴重的抑郁癥發(fā)作。在用盡了各種藥物和其他療法之后，2015年，她轉(zhuǎn)向了實驗性的最后手段：腦深部電刺激(deep brain stimulation，簡稱DBS)。

神經(jīng)外科醫(yī)生在她的頭骨下方幾英寸處植入了電極，目標是額頭后面大腦區(qū)域的一小束神經(jīng)纖維，這是調(diào)節(jié)情緒的關鍵中樞。延伸導線與電極連接并小心翼翼地插入她胸部上部的脈沖發(fā)生器上。設備激活后，會發(fā)出穩(wěn)定的高頻電流，輕柔地刺激目標神經(jīng)回路，打破異常模式，如同大腦的‘起搏器’，恢復神經(jīng)活動的健康平衡。

起初，這種治療似乎是有效的。這位女士的絕望消失了，她的病情逐漸得到緩解。周日和丈夫一起看幾個小時的足球比賽開始讓她感到無聊——以一種好的方式。她又想離開沙發(fā)去從事其他活動了。

x射線圖像顯示了為治療抑郁癥而植入的兩根DBS電極。

DEPARTMENT OF NEUROSURGERY, BAYLOR COLLEGE OF MEDICINE

但四個月后，黑暗又悄悄降臨。這個女人的突然衰退讓一直密切關注她康復情況的醫(yī)療團隊措手不及。醫(yī)生們不得不做出三次調(diào)整，慢慢加壓，直到她的病情最終穩(wěn)定下來——痛苦的幾個月。

當臨床醫(yī)生后來回顧數(shù)據(jù)時才意識到，植入這位女性大腦中的電極比她本人更早察覺到了問題的苗頭。在她的外部癥狀再次出現(xiàn)的前幾周，其神經(jīng)纖維的電活動模式就已發(fā)生微妙變化，預示著抑郁癥即將復發(fā)。如果臨床醫(yī)生對這些信號采取行動，他們可能會及時調(diào)整刺激設置，防止她復發(fā)。

亞特蘭大埃默里大學醫(yī)學院的精神病學家 Patricio Riva Posse對這名婦女進行了治療?，F(xiàn)在回想起來，他說，如果他知道大腦的回路是不平衡的，就會早點采取行動。?

幸運的是，Riva Posse不再需要糾結于本可以發(fā)生的事情。他與紐約市西奈山伊坎醫(yī)學院和亞特蘭大佐治亞理工學院的同事們一起，利用DBS硬件和人工智能的進步，設計出更精確的抑郁癥治療方法。該團隊的目標是將治療建立在客觀神經(jīng)數(shù)據(jù)的基礎上，而不是主觀的測量方法——病人描述、臨床直覺、問卷調(diào)查、情緒量表——在今天的精神病學中占主導地位。

神經(jīng)學家先驅(qū) Helen S. Mayberg 與佐治亞理工學院的Riva Posse 和Christopher Rozell 共同領導了這個團隊，他們希望最終能夠?qū)崿F(xiàn)預先干預，而不是事后后悔的調(diào)整。

這是精神病學的新前沿。長期以來，該領域一直是為數(shù)不多的沒有客觀指標來指導治療決策的醫(yī)學學科之一。但隨著人工智能驅(qū)動分析的實時大腦監(jiān)測的出現(xiàn)，這種情況最終可能會改變。參與這項研究的西奈山精神病學家馬Martijn Figee說:“現(xiàn)在的心態(tài)完全不同了?！薄安恍业氖牵业闹庇X并不是百分之百(準確的)，”他承認?！八宰罱K，我總是更相信大腦?！?

研究人員正在開發(fā)一種“自動報警系統(tǒng)”——一種人工智能驅(qū)動的工具，旨在持續(xù)監(jiān)測設備輸出并標記復發(fā)的警告信號。

其他研究小組也在追求類似的目標，旨在超越長期以來定義DBS治療精神健康的一刀切方法，代之以針對個人需求的精確刺激。雖然標準化的方案使大約60%的難治性抑郁癥患者受益，但仍有相當一部分人沒有得到有意義的緩解。

目前還沒有DBS平臺被批準用于治療抑郁癥，盡管一些第一代設備正在接近。然而，這些設備植根于幾十年前的技術，而西奈山團隊和其他人正在開拓新領域。他們正在研究利用大腦數(shù)據(jù)預測復發(fā)、優(yōu)化刺激參數(shù)或動態(tài)調(diào)整設備輸出的分析框架。

多倫多森尼布魯克健康科學中心的神經(jīng)外科醫(yī)生Benjamin Davidson說:“這個領域正處于一個非常令人興奮的地方?！薄笆虑檎_始以一種令人眼花繚亂的速度發(fā)展?！?/p>

這種勢頭是一個相對較新的現(xiàn)象，在過去的二十年里，這個領域一直在小步前進。受商業(yè)和臨床挫折影響，該領域在過去 20 年中進展緩慢，除手術技術更新外，幾乎沒有突破。最大的進步是一種稱為神經(jīng)束成像的成像引導手術方法，它可以通過腦纖維束之間的連接模式而不是單獨的解剖標志來提供更高的電極放置精度。 Mayberg說:“這是一個利用新的神經(jīng)科學工具優(yōu)化和完善目標的迭代過程?！?1世紀初，他在多倫多大學發(fā)起了世界上第一個針對難治性抑郁癥的DBS試驗。她說:“這個程序，正如2005年設想和發(fā)表的那樣，本質(zhì)上是我們今天繼續(xù)做的事情?！?/p>

圖片CHRIS PHILPOT

治療抑郁癥的標準腦深部電刺激(DBS)方法采用的是一種“設定后忘記”的方法。醫(yī)生在初次就診時設置刺激參數(shù)，并根據(jù)患者的情緒報告進行調(diào)整。

研究人員還在試驗既能刺激又能記錄大腦信號的新設備。然后，醫(yī)生可以觀察病人的神經(jīng)活動，并相應地調(diào)整參數(shù)，有時在病人意識到之前就能捕捉到復發(fā)的跡象。

將適應性治療的想法推進了一步，一個臨床團隊正在測試一種DBS設備，該設備可以記錄來自大腦的信號并自動調(diào)整設置。這種閉環(huán)系統(tǒng)可以實時對情緒波動做出反應。

DBS主要用于治療運動障礙，如原發(fā)性震顫和帕金森病。對于這些疾病，它是一種成熟且經(jīng)批準的治療方法，可以大大減少顫抖和肌肉僵硬等癥狀。

但 Mayberg的靈感來自于一個被稱為亞屬扣帶回(SGC)的大腦區(qū)域的發(fā)現(xiàn)，該區(qū)域在急性悲傷和抗抑郁治療的效果中起著關鍵作用。她的理論是，刺激這個區(qū)域可能會緩解嚴重的、難治性的抑郁癥。她的病人通常都嘗試過幾種抗抑郁藥物和更激烈的措施，比如電休克療法，但沒有任何緩解效果。

雖然這種治療方法并不是對每個人都有效，但許多人確實感覺好多了。手術后六個月，20人的隊列中有12人的抑郁癥狀得到了明顯的緩解，其中7人完全緩解。實施手術的多倫多大學神經(jīng)外科醫(yī)生Andres Lozano說，手術的效果是持久的，其中許多人至今仍在報告獲益。

Mayberg的假設似乎被證明是正確的。

然而，盡管DBS具有早期潛力，但它從未作為一種主流精神病學治療方法獲得關注。如今，它偶爾被用于治療患有衰弱性強迫癥的人，但這項技術仍未被批準用于治療抑郁癥，而且在很大程度上僅限于研究試驗——其中一些試驗已經(jīng)以失敗告終，令人沮喪、備受矚目的失敗。

最引人注目的一次挫折發(fā)生在2013年。圣猶達公司開始在一項隨機試驗中重復Mayberg的研究結果，計劃招募200名參與者。但在只招募了90名患者后，這項研究過早地停止了。一項中期分析發(fā)現(xiàn)，這種療法并不比假刺激更有效。

這對該領域來說是一個毀滅性的打擊。Mayberg和其他人努力繼續(xù)著他們的研究，因為資助機構和科學界越來越懷疑DBS治療抑郁癥的可行性。

然而，事后看來，許多研究人員現(xiàn)在認為，圣猶達試驗的失敗更多地是由于研究的設計缺陷，而不是DBS本身的任何內(nèi)在缺陷。在更長期的隨訪中1/3的參與者表示，這種治療的抗抑郁效果穩(wěn)步增強。這項試驗可能只是在錯誤的時間線上測量了反應。此外，DBS電極的神經(jīng)外科放置依賴于對大腦連接的過時理解，導致定位不理想。這可能延遲了最初的6至12個月評估窗口后的治療反應。

這些失誤可能削弱了研究結果，試驗調(diào)查人員后來得出結論 。但如果試驗設計得當，大多數(shù)專家預計未來的研究將會成功。“這可能會產(chǎn)生巨大的影響” 波士頓馬薩諸塞州總醫(yī)院的精神科醫(yī)生Darin Dougherty說?！跋Ｍ@些經(jīng)驗教訓將足以讓事情過得更好。

一位名為Sarah的患者參與了在加州大學舊金山分校進行的首次完全閉環(huán)DBS系統(tǒng)治療抑郁癥的試驗。

生物醫(yī)學公司阿博特(于2017年收購了圣猶達)目前正在美國22個地點進行一項重新研究； Dougherty, Figee, Riva Posse, 以及該領域的其他領導者都參與了這項工作。這項100人的試驗于2024年9月啟動，最終可能會獲得監(jiān)管機構的批準，并更廣泛地采用DBS作為抑郁癥的治療策略。

但阿博特的研究采取了一種“設置它并忘記它”的方法，在最初的隨訪和時間的推移基本保持不變?；颊咧g的設置通常是標準化的，共同的脈沖寬度和頻率分別固定在90微秒和130赫茲左右。只有以伏特為單位測量的刺激幅度通常會進行調(diào)整，以適應個體的耐受性或癥狀的嚴重程度。

雖然這種治療方法簡單且可擴展，但它缺乏適應性，無法應對抑郁癥的動態(tài)性質(zhì)及其因個體而異的癥狀。這種局限性部分源于阿博特平臺的一項技術缺陷:它可以提供精確調(diào)節(jié)的電力，但缺乏感知和記錄神經(jīng)活動的能力。沒有這種反饋機制，設備無法檢測可能表明復發(fā)或需要參數(shù)調(diào)整的大腦狀態(tài)變化，這使得臨床醫(yī)生依賴患者的報告。

相比之下，較新的DBS設備用于癲癇和運動障礙，可以同時刺激和記錄信號。美敦力的感知系統(tǒng)和神經(jīng)脈沖的響應性神經(jīng)刺激器 ，例如提供實時反饋能力，這可以允許更自適應的治療。研究人員希望將這種靈活性應用于DBS治療抑郁癥。

再來看看 Riva Posse 67歲病人的例子。正如兩年前《自然》雜志所描述的那樣，這位女士接受了一個研究級的感知平臺，該平臺在她的臨床癥狀再次出現(xiàn)前五周檢測到神經(jīng)不穩(wěn)定的跡象。

Rozell是佐治亞理工學院的神經(jīng)工程師，他開發(fā)了用于解釋這位女性大腦活動模式的人工智能模型，他說:“在病人意識到有任何問題之前——甚至在出現(xiàn)任何可能是復發(fā)癥狀的行為跡象之前——大腦信號就朝著錯誤的方向發(fā)展了?！盧ozell的模型結合了神經(jīng)網(wǎng)絡分類方案(用于分析大腦信號)和生成因果解釋器(用于識別關鍵活動模式)。他的研究發(fā)現(xiàn)了一種獨特的生物標志物，能夠可靠地區(qū)分抑郁癥復發(fā)與恢復這兩種不同狀態(tài)。有趣的是，這種生物標志物還反映了睡眠質(zhì)量的變化，這是一個很有說服力的早期指標，因為糟糕的睡眠模式往往先于抑郁癥狀的復發(fā)。

抑郁癥有多種表現(xiàn)形式:一些人表現(xiàn)為情緒沮喪，而另一些人則表現(xiàn)為強迫性思維或失去快樂。

但是Rozell的模型所提供的洞見來得太遲，無法在當時幫助到病人——直到她的病情復發(fā)后，這些洞見才得到證實。為了解決這一限制，研究人員現(xiàn)在正在改進實時使用的方法，旨在開發(fā)Mayberg所說的“自動報警系統(tǒng)”——一種人工智能驅(qū)動的工具，旨在持續(xù)監(jiān)測設備輸出并標記復發(fā)的警告信號。

這樣的系統(tǒng)可以促使臨床醫(yī)生在這些大腦信號發(fā)展為全面抑郁發(fā)作之前進行干預。同時，它可以過濾掉患者的錯誤警報，為那些可能將正常壓力或焦慮解讀為即將復發(fā)跡象的用戶提供安慰。在這種神經(jīng)反饋的指導下，精神科醫(yī)生可能會選擇微調(diào)刺激設置?；蛘咚麄兛赡軙鲃咏ㄗh額外的支持，如心理治療或藥物調(diào)整。

加州大學舊金山分校的研究人員更進一步，正在探索一種治療抑郁癥的全閉環(huán)DBS系統(tǒng)，該系統(tǒng)可以消除對人類決策的一些需求。他們的方法使設備本身能夠根據(jù)大腦活動實時自動調(diào)整刺激參數(shù)。

加州大學舊金山分校的研究小組報告了他們的第一位患者——一位30多歲的女性，名叫Sarah，為了保護隱私，她隱瞞了自己的姓氏——在植入后的第一周內(nèi)，她的情緒、情緒平衡能力、日常功能和整體人生觀都有了翻天覆地的顯著改善。

Sarah報告說，閉環(huán)DBS系統(tǒng)恢復了她的生活的樂趣和目的。

Sarah在2021年宣布該研究早期發(fā)現(xiàn)的新聞發(fā)布會上說:“我的生活立即開始好轉(zhuǎn)?！薄拔矣脕矸稚⒆詺⒛铑^的愛好突然又變得愉快起來。我可以做一些關于吃什么的小決定，而不會陷入幾個小時的猶豫，”她說。并補充說，“這個設備讓我的抑郁癥得到了控制，讓我回到了最好的自己，重建了一個有價值的生活?！?/p>

據(jù)領導這項研究的加州大學舊金山分校精神病學家Andrew Krystal說，至少在另外兩名使用閉環(huán)DBS裝置的患者身上也看到了類似的效果。

每個病例，患者首先要對他們典型的神經(jīng)活動進行為期10天的密集探索，并在大腦兩側(cè)的5個位置臨時植入10個電極。在此期間，研究人員進行了一系列測試，以確定最有效的刺激和感應部位。一旦確定了最佳位置，就進行第二次手術，植入永久性DBS系統(tǒng)，現(xiàn)在簡化為只有兩個電極:一個用于傳遞刺激，另一個用于記錄神經(jīng)活動。

當記錄電極檢測到與抑郁相關的大腦活動時(這種事件每天可能發(fā)生數(shù)百次)，它會提示另一個電極發(fā)出持續(xù)幾秒鐘的短暫電流爆發(fā)。這種方法之所以引人注目，不僅是因為它能自動響應實時大腦活動，還因為它采用了間歇性的按需刺激，而不是DBS治療精神疾病時常用的連續(xù)刺激。

參與這項研究的精神病學家Katherine Scangos指出，這種適應性和動態(tài)反饋策略可能特別適合于解決情緒和情緒壓力的日常波動，這些波動會使抑郁癥難以忍受。病人告訴她，在關鍵時刻接受刺激——比如在雜貨店收銀臺排隊時緊張的互動——有助于防止他們陷入痛苦。去年加入賓夕法尼亞大學的?Scangos，說:“他們真的能感覺到，他們在最需要刺激的時候得到了刺激?！?/p>

根據(jù)加州大學舊金山分校神經(jīng)外科醫(yī)生 Kristin Sellers.的說法，確定正確的位置和參數(shù)是一個復雜而費力的過程，并且并不總是立即清楚哪種設置最有效。她說，他們收集的所有數(shù)據(jù)都創(chuàng)造了一個“curse of bounty”。然而，在她看來，結果證明了采取這種個性化方法的有效性?！皼]有患者的植入物是完全相同的，”她說。

與此同時，休斯頓貝勒醫(yī)學院的一個團隊正在尋求一種不同的方法，為抑郁癥定制DBS。該團隊的標準化植入物由兩組協(xié)調(diào)的電極組成:一組針對涉及急性悲傷的SGC大腦區(qū)域，而另一組則刺激大腦基底神經(jīng)節(jié)深處的獎勵和動機中樞。

定制發(fā)生在初始手術過程的前端，當臨床醫(yī)生暫時將另外10個電極放置到大腦中，通過腦電圖(EEG)進行記錄。這種方法可以追蹤腦電波，并在患者接受各種測試和活動時，讓貝勒大學的研究小組繪制出相關的神經(jīng)網(wǎng)絡和連接。同時，醫(yī)生可以對刺激參數(shù)的幅度、脈寬、頻率和形狀進行操控。

負責該項目的神經(jīng)外科醫(yī)生Sameer Sheth解釋說:“然后，我們基本上可以為那個人設計定制的刺激參數(shù)，使那個人的神經(jīng)網(wǎng)絡朝著正確的方向發(fā)展。”Sheth和他的同事已經(jīng)治療了七個人，初步結果很有希望。

任何這些高度個性化的方法都將涉及額外的外科手術和長時間的住院治療。但正如馬薩諸塞州總醫(yī)院的Dougherty所指出的那樣，“我們需要先做這種侵入性研究，這樣我們以后才有可能使用非侵入性方法?！?

他設想了一個未來，頭皮上的電極或先進的成像技術可以識別最佳目標，并指導治療調(diào)整。然而，即便如此，如果DBS需要高度個性化的編程，要讓全世界數(shù)百萬處于抑郁癥痛苦中的人都能接受它，將是一項挑戰(zhàn)。

德國弗萊堡醫(yī)學中心大學的神經(jīng)外科醫(yī)生Volker A. Coenen說:“問題永遠是關于事物的可擴展性?！币虼?，Coenen將精力集中在測試一種標準化的DBS方案上，其中包括將波士頓科學公司的Vercise Gevia系統(tǒng)植入大腦的內(nèi)側(cè)前腦束。

在他看來，這一大腦區(qū)域為獎勵系統(tǒng)和情緒調(diào)節(jié)網(wǎng)絡提供了更直接、更有效的途徑。盡管如此，考慮中的各個大腦區(qū)域都是相互關聯(lián)的，這就解釋了為什么它們似乎都能提供某種程度的治療效果?！澳憧梢詮牟煌慕嵌葦_亂神經(jīng)網(wǎng)絡，”Coenen說。

那么，哪個位點最好呢?明尼阿波利斯明尼蘇達大學的精神病學家和生物醫(yī)學工程師Alik Widge,說，答案可能取決于每個人特有的具體癥狀和潛在的大腦回路。

“不存在用于治療抑郁癥的DBS。DBS是用于治療特定的認知-情緒綜合征的”他說，不同的目標將適用于治療這種疾病的不同方面。抑郁癥可以有多種表現(xiàn)形式：有些人會表現(xiàn)為情緒沮喪，而另一些人則會與強迫性思維或失去快樂作斗爭。

最佳的刺激方法也可能各不相同。持續(xù)刺激可能對那些抑郁遵循穩(wěn)定、持續(xù)病程的人效果最好，而間歇性或反應性刺激可能效果最好可能更適合那些癥狀隨每日起起落落而波動的人。“這就像天氣和氣候的區(qū)別，”Riva Posse說——有些人可能需要一把雨傘來避雨，而另一些人則需要加固房屋來抵御漲潮。

最終，無論是調(diào)整刺激參數(shù)，尋找最佳的大腦目標，還是讓刺激對實時大腦信號做出反應，該領域研究人員的目標都是一樣的:創(chuàng)造一種神經(jīng)學上精確的方法，來治療那些治療效果不佳的抑郁癥患者?！斑@里有很多我們可以使用的杠桿，”Nir Lipsman,說，他是多倫多森尼布魯克哈奎神經(jīng)調(diào)控中心的主任。他相信，至少其中一些努力將開啟新的治療可能性。

“該領域正在經(jīng)歷一種重置，”Lipsman 補充道?，F(xiàn)在，以神經(jīng)活動為指導，接受DBS的人的大腦也應該經(jīng)歷一種重置。